小柴胡汤加减防治肝脏疾病的系统评价的再评价

2022-06-02 39 上传者：管理员

摘要：目前已有较多临床试验、系统评价/Meta分析证明小柴汤加减对肝脏疾病治疗有较好的临床效果，但尚无研究进行综合论述。该研究对小柴胡汤加减防治肝脏疾病的系统评价/Meta分析进行再评价，有望为临床实践提供更可靠的证据。全面检索中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed数据库中与小柴胡汤加减防治肝脏疾病相关的中英文文献，通过方法学质量评价工具AMSTAR2和证据质量学工具GRADE对纳入研究进行评估。最终纳入7篇系统评价/Meta分析，发表年限为2010—2020年，其中涉及的疾病有肝癌1篇、病毒性肝炎4篇、肝纤维化2篇。结果表明，小柴胡汤加减联合常规治疗组在以上3种疾病防治中较常规治疗组疗效更显著，纳入的研究中未报道不良反应。方法学质量评估及证据等级评价显示，纳入研究的文献方法学质量和证据质量等级均为极低，小柴胡汤加减防治肝脏疾病的有效性和安全性仍需更多高质量研究进一步验证，建议今后制作系统评价/Meta分析应更加重视方法学质量和报告规范，重视研究的科学性。

关键词：
中医治疗
临床有效性
小柴胡汤加减
系统评价再评价
肝脏疾病

小柴胡汤，源于张仲景的《伤寒论》,是历代医家推崇的名方，具有和解少阳、调和肝脾的作用，由柴胡、黄芩、人参、半夏、炙甘草、生姜和大枣组成。有较多研究者从药理学方面证实小柴胡汤具有抗抑郁、抗菌抗炎、抗胃溃疡、治疗胃溃疡的作用[1,2,3,4,5,6]。小柴胡汤被广泛应用于治疗各个系统的疾病[7]。研究证实[8],小柴胡汤能显著改善胰岛素的抵抗，对于调控血糖具有较明显的作用。此外，小柴胡汤还能改善病毒性肝炎患者的预后，提高患者生活质量[9,10]。对于乳腺癌患者，通过辨证论治，合理运用小柴胡汤也取得了较满意的效果[11]。

还有研究者通过将小柴胡汤联合常规西医疗法治疗胰腺癌患者，明显改善患者的生活质量[12]。小柴胡汤对于治疗临床各种类型疾病的疗效是毋庸置疑的，通过临床研究的总结，已经有许多相关的Meta分析被发表。通过Meta分析，我们更系统地了解到临床对小柴胡汤的研究状况。然而至今没有文献系统地探讨和总结相关的Meta分析，这些Meta分析的可信度尚不明确，因此有必要系统地评价这些Meta分析的方法质量和证据学质量，同时更系统全面地总结小柴胡汤对于临床治疗的指导作用。因为小柴胡汤应用广泛，本文将着重深入探讨小柴胡汤对于肝脏疾病的防治作用。

1、资料与方法

1.1 文献资料

研究对象：不同类型疾病的患者，无年龄、性别、病程、种族等限制；干预类型：单独使用小柴胡汤加减或小柴胡汤加减联合常规西药治疗，未限制使用疗程；对照组措施：常规西药治疗；结局指标：与评价纳入疾病相关的指标。纳入的试验类型为随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)的系统评价或Meta分析。

1.2 文献来源

全面检索中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed。检索采取主题词与自由词结合的方式，截至2020年4月3日。我们仅纳入语言为英语和中文的文献，因为上述中文数据库检索方式相似，我们仅罗列中国生物医学文献数据库和PubMed。检索关键词见表1。

1.3 文献筛选

两位参与人员通过独立阅读检索到文章的标题和摘要，剔除不符合纳入标准的文章。如不能确定其是否合格，则通过查找全文，进一步确定该文章是否符合纳入标准。筛选过程中的分歧通过和第三位参与人员讨论解决。为了更全面地总结研究小柴胡汤的文献质量学和方法学的可靠性，本研究排除了与应用小柴胡汤防治肝脏疾病无关的Meta分析，同时会议论文、数据不完整的文献、书信等也被排除。

1.4 数据提取

四名审稿人成对工作，独立完成数据提取，一式两份。提取过程中的分歧通过和未参与数据提取的人员讨论解决。对于纳入的文献，提取以下数据项：第一作者姓名、出版年、纳入原始文献数量、Meta分析的总样本量、对照组样本量、干预组样本量、对照组的具体设置、干预组的干预措施、结局指标的提取(与小柴胡汤疗效相关的相对危险度[relativerisk,RR],比值比[oddsratio,OR],平均差[meandifference,MD]等)、干预的疗程、评估偏倚风险使用的工具。

1.5 质量评价

使用AMSTAR-2工具[13]对纳入系统评价进行方法学质量评估。AMSTAR-2共包含16个条目，包括7个关键条目和9个非关键条目，每个条目被评为“符合”“部分符合”“不符合”“不适用”,根据所有条目评价结果进一步将文献的方法质量学分为高级、中级、低级和极低等四个等级。利用Excel2018绘制条形图展示条目评价结果。

使用GRADE系统[14]对纳入系统评价的主要结局指标进行证据质量学评估，主要通过研究局限性、不精确性、不一致性、间接性和发表偏倚将文献分为高级、中级、低级和极低等四个等级。

1.6 结局指标评估

综合评估不同疾病系统评价的同类结局指标。

2、结果

2.1 文献检索

通过检索上述提及的数据库，共得到147篇文献，具体为PubMed=0,CNKI=22,CBM=16,万方=109。此外，我们还手动检索了纳入文献的参考文献，但均不符合我们的标准。检索流程见图1。

2.2 纳入文献基本特征

最终纳入的文献共7篇[15,16,17,18,19,20,21],均为中文文献，发表于2010年—2020年，纳入的研究类型均为RCT,其中治疗原发性肝癌1篇[15]、乙型肝炎4篇[16,17,18,19]、乙型肝炎肝纤维化2篇[20,21];纳入的原始文献研究数量在5～16篇，干预的措施包括小柴胡汤联合经动脉化疗栓塞(transarterialchemoembolization,TACE)VS单纯TACE、小柴胡汤或其加减方联合抗病毒药+西医常规治疗VS西医常规治疗、小柴胡汤+肝纤维化常规治疗VS常规治疗；纳入文献中有5篇采用Cochrane系统评价手册对纳入原始研究进行方法学评价，另外2篇采用Jadad评价工具对纳入的原始文献进行方法学评价。文献基本特征见表2。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

通过AMSTAR2量表对纳入研究进行方法学质量评估，得到结果为：7篇[15,16,17,18,19,20,21]研究均存在1个以上关键条目不符合，合并多个非关键条目不符合，方法学质量为极低质量。见表3。

2.4 纳入研究的结局指标与结论

纳入的7篇[15,16,17,18,19,20,21]研究涉及原发性肝癌、慢性乙型肝炎、慢性乙型肝炎肝纤维化等3种疾病，由于各疾病所选结局指标存在差异，故在本次系统评价再评价中未定量合成相关结局指标。小柴胡汤加减在不同疾病中疗效评价的不同结局指标见表4。

2.4.1 原发性肝癌

1篇[15]文献报告了小柴胡汤加减治疗原发性肝癌，涉及了8个结局指标，提及的结局指标有总有效率、ALT、AST、TBIL、生活质量提高率、P-gp、AFP含量、AFP降低率。该研究认为小柴胡汤联合TACE相较于单纯TACE治疗方案，前者能明显提高总有效率(RR=1.62,95%CI[1.30,2.02],P

2.4.2 慢性乙型肝炎

4篇[16,17,18,19]文献报道了小柴胡汤加减治疗慢性乙型肝炎，主要涉及的结局指标有ALT、ALT复常率、AST、TBIL、HBeAg转阴率、HBVDNA转阴率，其中3篇[17,18,19]提及小柴胡汤加减联合抗病毒治疗较单纯抗病毒治疗能显著提升HBeAg转阴率、HBVDNA转阴率，差异均具有统计学意义，提及ALT、AST、TBIL的文献有2篇[17,19],2篇均认为联合治疗能显著降低肝功相关指标，显著改善肝功能。有2篇[17,18]文献报道了联合治疗能显著提升ALT复常率，差异具有统计学意义。1篇[17]文献认为联合治疗对于ALB无明显影响，差异无统计学意义(MD=-16.0,95%CI[-26.62,16.50],P=0.65)。1篇[19]文献认为联合治疗不能有效降低HbsAg,差异无统计学意义(RR=1.66,95%CI[0.56,4.94],P=0.36)。

2.4.3 乙型肝炎肝纤维化

2篇[20,21]文献报道了治疗乙型肝炎肝纤维化。2篇文献均报道了小柴胡汤加减联合抗肝纤维化常规治疗相较于单纯抗肝纤维化常规治疗对于透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、IV型胶原蛋白(IV-C)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)的影响，2篇文献均认为联合治疗能显著改善肝纤维化相关指标，差异具有明显的统计学意义。其中1篇[20]文献报道了联合治疗对于HBeAg转阴率(OR=2.44,95%CI[1.53,3.88],P=0.0002)、HBVDNA转阴率(OR=3.40,95%CI[2.40,4.81],P

2.5 纳入文献的证据质量评价

使用GRADE系统分别对纳入的7篇[15,16,17,18,19,20,21]文献进行评估，涉及的结局指标共有39个，均为极低质量等级。GRADE证据质量等级评价见表5。

3、讨论

3.1 有效性

通过总结多年的临床实践用药，小柴胡汤加减在治疗肝脏疾病方面有着良好的效果，尤其改善肝脏炎症反应方面有着较好的疗效[22],本研究总结分析了小柴胡汤加减在原发性肝癌、慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝纤维化等疾病中的作用，能有效缓解肝脏炎症反应。有基础研究发现小柴胡汤加减能提高机体免疫力，从而发挥抵抗丙型肝炎病毒的作用[23],因此推测小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎有效的原因可能与提高机体免疫力有关。李晶晶等[24]证实了小柴胡汤及其拆方水提物可减轻四氯化碳(CCl4)致肝损伤的影响，显著降低ALT、AST、丙二醛(MDA)等指标的水平，但未明确证实其作用机制，并猜测小柴胡汤发挥这些功能的机制可能与抑制转氨酶稳定细胞膜的结构、抗氧化、清除自由基等作用有关。就单味药而言，现代药理学研究发现柴胡具有抗炎、保护肝脏等药理作用[25]。关于小柴胡汤加减改善肝纤维化指标的可能机制，陈靖等[26]认为与抑制白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、Ⅰ型胶原(CollagenⅠ)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)等炎症指标的反应相关。

3.2 不良反应

纳入的7篇[15,16,17,18,19,20,21]文献均未报道明显的不良反应，其中1篇[18]文献报道加用小柴汤能降低不良反应的发生率。另有1篇[15]文献小柴胡汤加减能改善患者TACE术后不良反应，服用小柴胡汤并未出现任何不良反应。

3.3 方法学质量评价

纳入的7篇[15,16,17,18,19,20,21]文献方法质量均为极低，条目2(报告研究方法的提前确定)、条目3(解释纳入研究设计的原因)、条目7(提供排除文献的清单及理由)、条目12(考虑了纳入文献的偏倚风险)、条目14(对于异质性结果给出了满意的解释)、条目15(全面调查发表偏倚)、条目16(无利益冲突)均未报道。关于全面的检索策略，纳入文献均只是部分符合要求。故建议研究者在未来总结系统评价和Meta分析时应参照方法学质量工具AMSTAR2和系统评价报告规范PRISMA[27],提升系统评价的质量。

3.4 证据质量评价

通过GRADE系统，共评价纳入文献的39个结局指标的证据等级，存在的问题如下：纳入原始研究整体质量较低，存在着随机、盲法等方面不符合随机对照试验要求；大部分极低质量研究未合理探讨异质性来源，且存在着发表偏倚或未对纳入文献进行发表偏倚的检测。

3.5 局限性

本研究存在一定局限性：(1)本研究仅检索了中英文相关的文献，存在着遗漏灰色文献的可能；(2)纳入文献整体方法学质量和证据质量学均极低，并且由于不同疾病间结局指标差异较大，故无法对所有结局指标进行定量合并分析；(3)采用AMSTAR2量表和GRADE系统进行再评价研究，由于存在着一定的主观性，可能会造成评价偏倚。

4、结论

综上所述，本文基于小柴胡汤加减防治肝脏疾病的系统评价进行再评价，结果表明小柴胡汤加减联合西医治疗优于单用西医治疗方式，但由于纳入的原始RCT研究质量低，极大可能影响二次分析的系统评价结果可信度，并且由于二次分析的方法学质量和证据学质量也低，故进一步影响了结果的可信度。因此，建议今后严格遵循系统评价的质量和报告规范，提供小柴胡汤加减治疗肝脏疾病的高质量循证证据。

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