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隔物灸治疗慢性疲劳综合征有效性和安全性Meta分析

2022-06-02 32 上传者：管理员

摘要：目的:系统评价隔物灸治疗慢性疲劳综合征（CFS）的疗效与安全性。方法:计算机系统检索PubMed、CNKI、EMbase、Cochranelibrary、SinoMed、VIP、Wanfang等数据库，纳入2021年7月31日前收录的隔物灸治疗CFS的随机对照试验（RCT）文献，根据研究需求筛选文献，评价文献质量，并采用RevMan5.3软件进行数据分析。结果:共纳入文献14篇，患者895例，Meta分析结果表明：隔物灸治疗CFS的临床总有效率更高[RR=1.21,95%CI（1.13,1.29）,P<0.00001];隔物灸在降低FS-14总评分[MD=-1.40,95%CI（-1.62,-1.17）,P<0.00001]、中医证候量化评分[MD=-3.31,95%CI（-4.46,-2.17）,P<0.00001]方面更有优势；隔物灸促进白细胞介素2（IL-2）[MD=6.50,95%CI（6.12,6.89）,P<0.00001]、免疫球蛋白IgG[MD=2.12,95%CI（0.12,4.12）,P=0.04]表达的效果更为显著；以上差异均有统计学意义。结论:隔物灸治疗慢性疲劳综合征疗效显著，但由于证据不足，安全性尚不能定论，仍需更多大样本、高质量的临床试验来支撑。

关键词：
Meta分析
功能障碍
慢性疲劳综合征
随机对照试验
隔物灸

慢性疲劳综合征(CFS)是一种以6个月以上反复疲劳为主要表现，伴记忆力下降、头痛、肌肉酸痛、睡眠障碍、胃肠功能紊乱等诸多症状的症候群[1]。其病因及发病机制尚未明确，病毒感染、内分泌紊乱、免疫异常、氧化应激等因素导致人体的神经-内分泌-免疫网络功能异常可能是本病发生的关键环节[2,3]。调查显示，我国人群CFS的患病率为12.54%,远高于西方国家[4]。

长期反复的疲劳会大幅降低生活质量，甚至诱发功能障碍，成为全球最严峻的公共卫生问题之一[5]。如今现代医学仍集中于对症支持治疗，包括免疫抑制剂、非甾体类抗炎药、镇静安眠药、维生素B等多种药物干预和认知行为疗法、分级运动疗法等非药物治疗，但有效性仍有争议，且药物治疗常伴随胃肠道不良反应和成瘾性[6,7,8]。笔者查阅文献发现，隔物灸作为一种不侵入机体的传统外治技术，多项RCT显示可以显著缓解CFS患者的疲劳程度[9,10],并能够改善与CFS相关的睡眠障碍[11]、消化道功能紊乱[12]、疼痛感觉异常[13]等多种症状。

目前，应用隔物灸疗法治疗CFS的文献报道虽多，但样本量、结局指标及干预周期等设计参差不齐，临床疗效存在差异，未有应用标准化、多维度的方法衡量隔物灸在CFS治疗方面的临床应用价值的文献记载。因此，本研究将整合前期相关研究成果，通过使用全面、精准的检索方法对隔物灸法治疗CFS的有效性与安全性证据进行系统评价，为临床医生决策提供证据支持。

1、资料与方法

1.1 检索策略

计算机系统检索PubMed、CNKI、EMbase、Cochranelibrary、SinoMed、VIP、Wanfang7个数据库，纳入2021年7月31日前收录的有关隔物灸治疗CFS的随机对照试验文献，语种不限。检索词采用主题词联合自由词的方式，中文数据库检索词有“艾灸”“隔物灸”“隔药灸”“间接灸”“督灸”“慢性疲劳综合征”“肌痛性脑脊髓炎”“随机对照”,英文数据库检索词有“moxibusition”“herbs-partitionmoxibusition”“indirectmoxibustion”“sandwichedmoxibustion”“chronicfatiguesyndrome”“myalgiaencephalomyelitis”“randomizedcontrolled”。两名评价员将遵循本策略检索文献，同时查阅纳入RCT文献的参考文献，尽可能获取所有相关文献。

1.2 纳入标准

(1)研究类型：随机对照试验(RCT),不限制盲法。(2)研究对象：符合1994年美国CDC疾控中心制定的CFS诊断标准(Fukuda标准[1]),没有性别、年龄、病程、严重程度和病例来源的限制。(3)干预措施：试验组单独使用隔物灸治疗，对照组使用针刺、清艾条灸法、中草药、中成药、西药、安慰剂等常规治疗(除隔物灸外)。(4)结局指标：主要结局为总有效率、疲劳量表-14(fatiguescale-14,FS-14)总评分；次要结局为中医证候量化评分、白细胞介素2(IL-2)、免疫球蛋白(IgG、IgM)、不良反应。

1.3 排除标准

(1)个案报告和综述、比较不同隔物介质的隔物灸临床研究、随机交叉试验、动物实验及仅以摘要形式发表，无法准确提取数据的文献；(2)对重复发表的研究，将选择报告结果最新、随访时间最长的RCT;(3)未提及随机的研究。

1.4 文献筛选及资料提取

两位评价员将使用NoteExpress3.2.0软件排除检索出的重复文献，并独立、反复地对剩余文献进行筛选。首先，通过阅读标题和摘要排除不相关的文献，进一步检查全文以确定是否纳入。筛选后将交叉核对结果，如有分歧则征求第三位评价员的意见解决，然后使用包含以下内容的表格来提取纳入的研究数据：(1)出版特点：题名、第一作者、机构单位、期刊、出版时间；(2)受试者一般资料及治疗情况：性别、年龄、患者来源、样本量、有无设盲、药物介质、施灸部位、疗程、不良反应、随访时间、脱失率及原因；(3)结果数据：每个指标的基线和随访测量。

1.5 质量评价

使用Cochrane手册5.1.0中的偏倚风险评估工具评价文献质量[14]。从随机序列产生、分配隐藏、受试者和实施者双盲、结局评估者盲法、数据完整性、选择性结果和其他偏倚等7个方面评价。根据各项研究中对方法的描述，每一项都将被评为偏低、偏高或不确定的风险。

1.6 统计学分析

采用RevMan5.3软件分析本项研究数据。首先检验异质性，若I2≤50%且P>0.1,表明无明显异质性，故采用固定效应模型；反之表明存在异质性，根据敏感性及亚组分析查找异质性原因或采用随机效应模型。其次，根据不同的数据类型采用不同模式合并效应量。二分类变量采用相对危险度(relativerisk,RR)表示，连续性变量采用均数差(meandifference,MD)表示，区间估计均以95%置信区间(95%CI)表示。

2、结果

2.1 文献检索结果

根据拟定的数据库和检索词检索，一共获得452篇文献(PubMed32篇、CNKI159篇、Cochranelibrary29篇、SinoMed65篇、VIP28篇、Wanfang76篇、EMbase63篇),剔除重复试验，并遵循纳排标准筛选，最终纳入14篇文献进行分析。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献基本特征

本研究共纳入14篇RCT文献[15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28],均为2014-2021年公开发表的单中心随机对照试验，共涉及研究对象895例，其中试验组450例，对照组445例。7项研究[15,16,19,20,21,23,27]纳入脾肾阳虚型CFS患者，2项研究[17,25]纳入心脾两虚型CFS患者，1项研究[18]纳入阳虚型CFS患者，剩余4项研究[22,24,26,28]未辨别证型。见表1。

2.3 文献质量评价结果

纳入的14项研究均提及随机分组。9项研究[15,16,17,19,21,22,23,24,25]采用随机数字表法分组，2项研究[26,28]按就诊顺序简单随机，1项研究[18]使用SPSS生成随机数字，1项研究[20]通过PEMS生成随机数字，1项研究[27]未说明具体随机方法；2项研究[18,27]对患者设置分配隐藏；2项研究[19,24]报告了脱落例数，其中1项研究[24]采取了意向性分析，解释了脱落原因，剩余所有研究结局指标数据均完整；所纳入的研究均未提及盲法，均不清楚选择性偏倚和其他偏倚来源。偏倚风险分析及汇总见图2、图3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率

13项RCT[15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,28]共计835例受试患者报道了总有效率情况，各研究之间无显著异质性(I2=0%,P=0.62),故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，隔物灸在治疗CFS方面的临床总有效率更高[RR=1.21,95%CI(1.13,1.29),P

2.4.2 FS-14总评分

9项RCT[15,16,17,18,19,20,21,22,26]共计587例患者报道了FS-14总评分情况，各研究之间存在显著异质性(I2=77%,P

2.4.3 中医证候量化评分

4项RCT[17,19,20,23]共计243例患者报道了中医证候量化评分情况，各研究之间存在显著异质性(I2=69%,P=0.02),故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，隔物灸在改善CFS患者中医证候量化评分方面的效果更为显著[MD=-2.63,95%CI(-4.46,-0.79),P=0.005]。该结局指标通过敏感性分析，逐一排除各文献，在排除1项研究[23]后，I2=0%,通过阅读原始文献，发现此项研究未进行辨证分型，纳入所有证型的CFS患者，且未在研究中明确随访时间，可能是异质性的来源，剔除后的敏感性分析结果示：[MD=-3.31,95%CI(-4.46,-2.17),P

2.4.4 白介素-2(IL-2)

3项RCT[22,25,27]共计222例患者报道了IL-2的情况，各研究之间无异质性(I2=0%,P=0.48),故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，隔物灸促进IL-2表达的效应更为显著[MD=6.50,95%CI(6.12,6.89),P

2.4.5 免疫球蛋白IgG

2个RCT[18,25]共计142例患者报道了免疫球蛋白IgG情况，各研究之间存在显著异质性(I2=82%,P=0.02),故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，隔物灸上调免疫球蛋白IgG的效果更佳[MD=2.12,95%CI(0.12,4.12),P=0.04]。见图8。

2.4.6 免疫球蛋白IgM

2个RCT[18,25]共计142例患者报道了免疫球蛋白IgM情况，各研究之间存在异质性(I2=95%,P

2.5 发表偏倚风险评估

本研究采用倒漏斗图检测文献是否存在发表偏倚，以总有效率作为指标，共纳入13篇文献绘制倒漏斗图。由图可见，散点并未均匀分布在对称轴两侧，一项研究位置偏向下，表明此项研究纳入样本量偏小。一项研究在95%可信区间之外，表明存在发表偏倚。见图10。

3、讨论

3.1 有效性分析

CFS归属于中医“虚劳”范畴，可由劳役过度、情志内伤、饮食起居失常等因素耗损气血阴阳、扰乱脏腑功能所致。隔物灸是一种将药物隔衬于体表皮肤与艾炷之间进行施灸的外治技术，通过灸、穴、药的协同作用，发挥温经通络、振奋元阳之效。其中，隔衬药物以生姜的传承沿用以及辨证组方的个体化施治最为常用。艾绒燃烧的温热效应和腧穴经络的生物结构特异性造就了良好的体表通透性[29,30],帮助提升药物经皮渗透效率，为不同证型的CFS患者提供对症治疗。

本项Meta分析结果表明，隔物灸治疗CFS在提升临床总有效率、降低FS-14总评分及中医证候量化评分、上调IL-2及免疫球蛋白IgG等方面优于针刺、中成药、西药等常规治疗。目前尚未发现CFS明确的生物标记物，但CFS患者常伴有获得性免疫功能失调[31]。IL-2是由CD4+及CD8+T淋巴细胞产生的一种具有介导免疫应答的重要细胞因子，其血清水平是细胞免疫功能的直观反馈[22]。IgG是发挥体液免疫应答、对抗病菌毒素的主力军[32]。本研究结果提示隔物灸在激活和调节细胞免疫及体液免疫方面更有优势，但由于纳入文献过少，且IgG的Meta分析结果具有显著异质性，可能会影响研究结果的准确性。

3.2 安全性分析

尽管纳入的文献没有报告不良反应的发生，但有5篇[15,17,19,20,28]文献明确报道了研究过程中未发生不良反应，其中2篇[15,20]文献设计了血常规、肝肾功能、心电图等客观指标来评价安全性，剩余9篇[16,18,21,22,23,24,25,26,27]文献并不清楚是否发生了不良反应，故隔物灸治疗CFS的临床安全性尚不能定论。呼吸道与体表皮肤是灸法的两个作用靶点[33],安全性评价应包括同时暴露在治疗环境中的施灸者与受试者。研究显示，常规艾灸环境下艾烟中的挥发性物质和一氧化碳浓度并不会影响健康[34],但仍应注意施灸环境的通风性来合理控制艾烟浓度。隔物灸较常规灸法附加了药物的隔衬，故除了烫伤、晕灸等共性不良事件外，应另外关注可能带来的药物毒性反应与皮肤过敏情况。

3.3 局限性

本研究最终纳入的RCT均在中国完成并以中文发表，未囊括外文文献，存在潜在的发表偏倚；纳入的文献中仅2篇[18,27]涉及随机分配隐藏，所有文献均存在盲法缺陷，可能会导致结局评估时的偏差；本研究将不同证型的CFS患者视为同一研究对象，并将不同隔物介质、施灸腧穴、灸量、疗程的隔物灸视为同一干预措施，可能会影响研究结果的可靠性。

综上所述，隔物灸治疗CFS疗效显著，但由于多数研究设计得不完善，与安全性相关的结果证据相对匮乏，尚不能对隔物灸治疗CFS的安全性定论。在未来的文献及临床研究中，笔者建议：(1)通过检索更多的数据库予以文献补充，并通过划分研究对象和施灸方案，进行高质量的细化研究；(2)仍需开展更多大样本的高质量临床随机对照试验对隔物灸治疗CFS的有效性与安全性提供进一步的证据支撑；(3)在临床研究中应当落实好不良事件的记录与报告，以便对临床相关不良事件进行统计学分析，使安全性分析可视化。

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